O singură doză de celule imunitare obținute din sânge de cordon ombilical a controlat tumorile și a prelungit supraviețuirea în experimente pe șoareci cu cancer ovarian și melanom. Celulele modificate genetic, numite AlloESO-T, ar putea permite fabricarea anticipată a tratamentului pentru mai mulți pacienți. Evaluarea lor se află însă exclusiv în etapa preclinică, fără studii la oameni sau aprobare FDA pentru utilizare umană ca tratament sigur și eficace.
Studiul echipei de la Universitatea din California, Los Angeles (UCLA), a fost publicat în Cell Reports Medicine în 2026, cu identificatorul DOI 10.1016/j.xcrm.2026.102998, potrivit ScienceDaily, care prezintă cercetarea pe baza informațiilor furnizate de UCLA Health Sciences.
Metoda pornește de la celule stem din sânge ombilical donat și urmărește obținerea unor loturi uniforme de celule T, celule ale sistemului imunitar capabile să recunoască și să atace cancerul. Echipa a construit în ele două căi de identificare a celulelor tumorale, inclusiv pentru situațiile în care acestea pierd semnul molecular urmărit de tratament.
Receptorul identifică fragmente provenite din interiorul tumorii
Terapia bazată pe receptorul celulelor T, numită TCR, modifică genetic aceste celule imunitare pentru a le orienta către cancer. Ea recunoaște mici fragmente de proteine care provin din interiorul celulelor canceroase și sunt transportate la suprafață, unde funcționează ca niște etichete de identificare.
Aici apare diferența față de terapia CAR-T, care recunoaște proteine aflate în mod natural la exteriorul celulei. Multe dintre modificările moleculare asociate tumorilor solide se găsesc în interior, dincolo de țintele accesibile multor imunoterapii existente.
Pentru AlloESO-T, cercetătorii au introdus în celulele stem o genă pentru un receptor care recunoaște NY-ESO-1, o proteină prezentă în numeroase tumori solide. După această modificare, au dirijat în laborator dezvoltarea celulelor stem în celule T mature. Fragmentele de NY-ESO-1 afișate la suprafața tumorii devin astfel ținta lor.
Alegerea celulelor stem schimbă și felul în care se formează receptorii. Aceste celule imature pot da naștere tuturor principalelor tipuri de celule sanguine și imunitare. Introducerea receptorului înainte de maturizare împiedică apariția colecției aleatorii de receptori naturali întâlnite la celulele T mature ale donatorilor.
„Celulele stem sunt nediferențiate — nu sunt încă celule T mature, cu un receptor deja stabilit. Când diferențiem celulele stem modificate în celule T, practic toate celulele rezultate poartă același receptor și urmăresc aceeași țintă tumorală”, a explicat Yichen (John) Zhu, doctorand în programul UCLA Broad Stem Cell Research Center Training Program și prim coautor al studiului, într-o declarație pentru UCLA Health Sciences.
Potrivit cercetătorilor, această particularitate ar putea reduce riscul ca tratamentul să atace țesuturile sănătoase. Terapiile convenționale construite din celule T mature de la donatori necesită modificări genetice suplimentare pentru dezactivarea receptorilor existenți, deoarece unii pot reacționa împotriva organismului pacientului.
Un al doilea mecanism recunoaște semnalele de stres
Celulele din aceeași tumoră pot avea caracteristici diferite. Această diversitate limitează tratamentele construite pentru o singură țintă moleculară.
„Tumorile solide sunt foarte diverse. Unele celule tumorale pierd sau ascund antigenul pe care terapia este concepută să îl găsească — ceea ce numim evadare antigenică. Când se întâmplă asta, o terapie construită în jurul unei singure ținte își pierde eficacitatea. Celulele noastre derivate din celule stem au în continuare un al doilea mecanism pentru a ucide acele celule tumorale”, a explicat Zhu.
Pe lângă receptorul orientat către NY-ESO-1, AlloESO-T poartă receptori de tip natural killer, capabili să identifice semnale de stres afișate de multe celule tumorale. Aceștia oferă o cale suplimentară de atac atunci când proteina urmărită de primul receptor nu mai este afișată.
Experimentele de laborator pe celule umane de melanom, cancer ovarian și cancer de prostată au susținut acest mecanism. Receptorii suplimentari au permis distrugerea unor celule canceroase pe care calea bazată doar pe NY-ESO-1 nu le putea elimina.
Comparația la șoareci a arătat diferențe de control și toxicitate
Cercetătorii au comparat AlloESO-T cu celule T modificate genetic obținute din celule mature de la donatori. Rezultatele au inclus atât evoluția tumorilor, cât și comportamentul celulelor administrate.
- În modelul de cancer ovarian, controlul tumoral obținut cu AlloESO-T a fost de durată. Celulele din grupul de comparație au controlat doar parțial tumorile și au provocat boala grefă contra gazdă, o afecțiune potențial gravă în care celulele imunitare transplantate atacă țesuturile sănătoase ale primitorului.
- În modelul de melanom, AlloESO-T a încetinit creșterea tumorii și a întârziat reapariția cancerului. Tratamentul folosit pentru comparație a oferit numai un control temporar.
- După o perfuzie, numărul celulelor AlloESO-T a crescut de aproximativ 100 de ori. Ele au pătruns în tumori, s-au multiplicat acolo și au rămas active săptămâni întregi, evitând în mare parte organele sănătoase. Celulele convenționale provenite de la donatori s-au acumulat în ficat și plămâni și au produs toxicitate.
În modelele animale studiate, echipa nu a observat efectele adverse periculoase asociate celulelor de comparație la animalele tratate cu AlloESO-T.
Producția ar putea furniza mii de doze dintr-un lot
Tratamentele TCR actuale sunt, în general, personalizate: celulele T sunt recoltate de la fiecare pacient și prelucrate separat. Procesul poate dura săptămâni, iar costul poate ajunge la sute de mii de dolari.
Producerea unor tratamente în avans, din celule ale donatorilor sănătoși, este o alternativă cercetată, dar riscul bolii grefă contra gazdă rămâne un obstacol. Echipa UCLA propune folosirea celulelor stem pentru a combina producția la scară mare cu reducerea acestui risc.
„Această platformă ne aduce mai aproape de un viitor în care produsul este deja fabricat, congelat și gata de administrat imediat ce pacientul are nevoie de el”, a declarat pentru UCLA Health Sciences Lili Yang, profesoară de microbiologie, imunologie și genetică moleculară la UCLA și coautoare coordonatoare a studiului, membră a UCLA Broad Stem Cell Research Center și a UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center.
Capacitatea celulelor stem din sângele ombilical de a genera un număr foarte mare de celule imunitare stă la baza estimării de producție a echipei.
„Dintr-un număr mic de celule stem din sânge de cordon ombilical putem genera mii de miliarde de celule terapeutice — suficiente pentru mii de doze — în aproximativ șase săptămâni. La un cost estimat de 5.000 de dolari pe doză, această abordare ar fi mult mai accesibilă decât terapiile de astăzi”, a declarat pentru UCLA Health Sciences Yanruide (Charlie) Li, cercetător postdoctoral în laboratorul lui Yang și coautor coordonator al studiului.
Costul indicat de Li este o estimare a cercetătorilor pentru această abordare experimentală. Comparația cu terapiile personalizate actuale privește potențialul de fabricație al platformei.
Platforma ar putea primi receptori pentru alte ținte
Extinderea metodei către alte tumori depinde de existența unor receptori validați pentru proteinele vizate.
„Nu prezentăm doar o terapie pentru o singură țintă. Vrem să punem la dispoziție platforma în sine. Atât timp cât un receptor pentru un anumit antigen canceros a fost validat, îl putem integra în acest sistem și putem genera celule T specifice acelei ținte”, a precizat Li.
Pentru producție, echipa intenționează să folosească experiența acumulată cu CAR-NKT, o platformă separată de imunoterapie concepută pentru fabricare în avans. Laboratorul lui Yang are deja un parteneriat cu UCLA Health Center for Advanced Biotherapies pentru obținerea celulelor de calitate clinică destinate acelui program.
Cercetătorii se așteaptă ca aceeași colaborare să ajute la extinderea producției AlloESO-T și să poată scurta drumul către testarea clinică, față de dezvoltarea procesului de fabricație de la zero.
